做研究我们是正经的

一天,领导在群里喊了一声:谁帮忙调研利多卡因/丙胺卡因喷雾剂相关临床研究。

小编脑中闪过“镇痛药物”,这不正是我们的强项?因手中有事,未及时答复,许久群里异常安静。手中事毕,查询了一下:利多卡因/丙胺卡因喷雾剂(Fortacin®),适应症:原发性早泄……难怪,这是一个看起来不正经的课题!

可能是群里没有答复,领导补了一句:做研究,我们是正经的。小编咬咬牙,我!来!吧!

为了阅读以下内容,首先需要了解以下相关术语(虽然是正经的事情,但是相关词汇仍然需要使用“xxx”表示):
  1. PEPremature Ejaculation = 早泄
  2. EDErectile Dysfunction = 勃起功能障碍
  3. Lifelong PE/Primary PE=终身性早泄/原发性早泄
  4. Acquired PE /Secondary PE = 获得性早泄/继发性早泄
  5. IELTIntravaginal Ejaculatory Latency Time = xxxx潜伏时间
  6. ISSMInternational Society of Sexual Medicine = 国际性医学协会
  7. EAUThe European Association of Urology= 欧洲泌尿外科协会
  8. DMS-IVDiagnostic and Statistical Manual on Mental Disorder=精神疾病诊断和统计手册第四版
  9. PEP: Premature Ejaculation Profile =早泄谱
  10. IIEFInternational Index of Erectile Function = 国际勃起功能指数
  11. SSRI: Selective Serotonin reuptake Inhibitor = 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂
 
早泄(PE)是临床中常见的性功能障碍,发病率比ED高,但并未得到足够的重视和规范的治疗。PE在成年男性中的发病率为25%~40%[1]。其定义尚未得到普遍认同。一般常用定义来自DSM-IV:“总是或经常在xx前、或刚刚xx,即在极小的性刺激下不为所愿地射精。临床医生必须考虑可能影响兴奋期持续时间的各种因素,如年龄、对性伴侣的新鲜感、xx环境改变、以及近期xx频度等。”早泄分为原发性早泄和继发性早泄两类。
早泄的定义包含三项基本要素:①依据IELT评价的射精时间;②自我控制感;③苦恼、射精功能障碍相关人际交往困难[2]
EAU2016年发布的相关指南[3]中,对于PE推荐的治疗方式包括:达泊西汀,SSRI和氯米帕明的超说明书用药、局部麻醉剂(利多卡因/丙胺卡因乳膏、曲马多)和其他如5型磷酸二酯酶(PED5)抑制剂等药物。
FORTACIN®作为推荐治疗方案的局部麻醉剂,其原研于201311月在欧洲集中审评,过审后在欧盟27个国家上市。剂型为喷雾剂,局部给药,通过降低xx对刺激的反应程度,来提高对射精的控制力,从而达到治疗早泄的目的。药是好药。同适应症目前上市药品仅有达泊西汀一种。
扶他欣®规格:利多卡因(150mg+丙胺卡因(50mg/ml,通过共晶技术融合制成喷雾剂剂型,5ml(可给药12次)或6.5ml(可给药20次)灌装。每次给药给与3揿药物。每揿给与50微升,含利多卡因7.5mg, 丙胺卡因2.5mg
原研英国的Plethora SolutionsLtd.在上市申请中递交了两项关键性临床研究, 来证明其有效性和安全性设计为随机、双盲、12周、安慰剂对照、多中心临床研究。研究了30mg剂量,主要疗效指标评价时间为双盲期的12周,与达泊西汀的有效性研究时长相仿。每组分别另设开放期5个月和9个月,以满足总暴露时间。如下:

终点指标的设定考虑的四个方面:
1.xxx潜伏时间(IELT):
受试者在xx时开始计时,在开始射精时终止计时。受试者(或其性伴侣)被给与码表,被要求在日记卡中记录每次使用研究药物后xx时的IELT。如果射精发生在xx之前,则记录为0,如果受试者无法射精,则记录IELT为无数据。
双盲期时记录IELT的人(受试者或其性伴侣)应当保持不变。
2.早泄指数(IPE):
IPE是由3个部分组成的10项问卷调查:射精控制(4个问题),苦恼(2个问题),性满意度(4个问题)。10项记录分别如下:
第1~8项,分值从5到1,降序。缺失数值记录为“无xx,本类不适用”。
第9~10项,分值从1到5,升序,缺失数值记录为“无xx,本类不适用”。
控制评分从4分到20分,分数越高代表控制力越好。满意度评分从4分到20分,分值越高代表满意度越好。苦恼评分分数从2分到10分,评分越高代表苦恼越少。
3.早泄谱(PEP):
早泄谱是一个4项问卷调查。问题关于:射精的主观控制、xx满意度、射精相关的个人苦恼、射精相关的人际交往困难,每个答案为5分制量表,每项最高得分为5分。
得分越高,代表功能越好。受试者的性伴侣也要求填写4分制的PEP。答题完全和受试者相同,评价对象为受试者表现。
4.总体评分:
PSD502-PE-002研究包含高潮质量的总体评分(较基线变化),苦恼、控制和满意度以及对研究药物的意见,有以下问题:
·“总体来说,您如何评价xx过程中的性高潮?”五分制评分,从“非常糟糕”到“非常好”。
·“您对研究药物的意见如何?”4分值评分,从“非常糟糕”到“非常好”。
·“与开始研究时的情况相比,您的评价如何
xx过程中您感到的苦恼程度?
xx过程中控制射精时间的能力?
对xx的满意程度?”
受试者给与4分制评分,从“没有改变/更糟”,“小的改善”,“中度改善”和“大的改善”。这些问题被用作评估最小临床重要差异(MCID: Minimum Clinical Important Difference)的IPE领域的“锚定”问题。
 
主要有效性终点的评价为联合指标,综合考虑IELT、IPE较基线的变化水平,从绝对计时和评分量表,即客观和主观两个方面来综合评估有效性。
·双盲期的3个月内平均IELT较基线的变化;
·IPE三部分较基线的变化:
-IPE射精控制3个月后较基线的变化;
-IPE性满意度3个月后较基线的变化;
-IPE苦恼程度3个月后较基线的变化(在PE-004研究中作为次要指标)
结果如下:
从试验结果我们可以看到,药物组的平均IELT0.58min升高到3.17min,而安慰剂组别为0.56min升高到0.94min。品种是具有确切疗效的。
到了这里,小编心中生出了一丝疑问:既然药物是通过局部麻醉类似的作用来起效,同时对女性伴侣也造成产生类似麻醉的效果呢?那岂不是“造福了男性,忽略了女性”?
EMA上市审评报告[4]中对此给与了解答:在参与研究并暴露在试验药物中的受试者的584名女性性伴侣中,有83名发生至少一次TEAETreatment Emergent Adverse Event)。最为常见的(发生率≥1.0%)的TEAE包括xx灼烧感(3.9%)、头痛(1.9%)、流感(1.2%)、鼻咽炎(1.2%)、感觉减退(1.0%)以及外阴道不适感(1.0%)。由此可见,给药后对于女性受到药物影响出现局部感觉减退的情况并不常见,不会造成“你也麻”的情况。常见TEAE按降序排列如下:
与药物可能有关的TEAE如下:
在研究药物潜在转移至女性性伴侣的PK研究中,在女性受试者的子宫颈和xx穹隆处给与150mg5倍于男性受试者剂量)的剂量时,血药浓度远低于毒性阈值。
不良反应发生率在可接受范围内,表明药物的安全性是可靠的。
到了这里,爱思考的小编又闪过一个疑问:小蝌蚪会不会被麻醉?会不会影响受精?会不会影响受精卵的质量?想到这里,小编又不禁担心起人类的未来……
 
[1]郑新民,杨琨. 早泄与勃起功能障碍[J]. 医学新知杂志,2010,20(5):422-423.DOI:10.3969/j.issn.1004-5511.2010.05.004.
[2]中国性学会性医学专业委员会男科学组. 早泄诊断治疗指南[J]. 中华男科学杂志,2011,17(11):1043-1049.
[3] Hatzimouratidis, K. et al. “Erectile Dysfunction, Premature Ejaculation, Penile Curvature and Priapism EAU Guidelines on.” (2016).
[4]European Medicines Agency, Lidocaine/Prilocaine Plethora CHMP Assessment Report, EMEA/H/C/002693/0000.2013-09-19
 
 
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